鉴于猕猴在生物医学研究中的重要地位，华盛顿大学等多家机构的研究人员近日组装出猕猴的最新参考基因组，发现了新的谱系特异性基因和扩展的基因家族，有望为进化研究和人类疾病提供线索。
在研究人类生物学和疾病时，猕猴是最常用的非人类灵长类动物模型之一。鉴于猕猴在生物医学研究中的重要地位，华盛顿大学等多家机构的研究人员近日组装出猕猴的最新参考基因组，发现了新的谱系特异性基因和扩展的基因家族，有望为进化研究和人类疾病提供线索。
研究人员在《Science》杂志上报道称，更新后的猕猴基因组组装将序列连续性提高了倍。他们还利用万条全长转录本对基因组进行注释，以增加人们对基因内容、异构体多样性和重复结构的了解。
同时，研究人员还对只猕猴开展了全基因组测序，发现了近8,万个单核苷酸变异和1,万个插入缺失（indel）变异，包括与人类自闭症和发育迟缓有关的潜在破坏性变异。这些数据为开发人类疾病的非人类灵长类动物模型提供了框架。
华盛顿大学的基因组科学教授EvanEichler表示：“猕猴是灵长类的比较研究和生物医学研究中的关键物种。这项工作是向获得完整基因组迈出了重要一步，可帮助我们了解进化以及该物种在研究中的作用。我们现在终于可以解析基因组中一些更复杂的区域，并开始了解新基因如何进化。”他是本文的共同通讯作者。
另一名共同通讯作者、贝勒医学院的JeffreyRogers认为，猕猴在进化研究的重要性体现在它与人类和大猩猩等相比在进化树中处于哪个位置。他表示，遗传学家经常在思考是什么使人类与众不同。而且，在比较人类与大猩猩基因组的差异时，人们很难分辨这些差异是由人类基因组的变化引起，还是由猿类基因组的变化引起。
“为了确定新颖性是来源于人类方面还是大猩猩方面，你需要一个外群。而猕猴就是一个很好的外群，因为它们处于进化树中的适当位置，”Rogers谈道。“它们与人类、黑猩猩和大猩猩的亲缘关系足够近，而且我们非常了解它们的生物学特性，因为它们常作为生物医学研究的模型。”
研究人员以一只印度母猕猴作为研究对象，生成了长读长序列数据，并组装了基因组。这个参考基因组由20条常染色体和1条X染色体组成。为了完整起见，他们添加了基于细菌人工染色体的Y染色体。在各种分析之后，他们发现以往的猕猴基因组组装中99.7%的缺口都补上了。方向错误的基因从旧基因组的4.83%减少到新基因组的0.13%。
然后，研究人员对美国研究基地的只猕猴以及三只中国野生猕猴进行了全基因组测序。大多数的猕猴（只）具有印度血统，其余个体为中国血统或疑似混合血统。基于新的参考基因组，他们鉴定了这些猕猴中的SNV和indel。他们共鉴定出8,万个SNV以及1,万个indel，凸显了猕猴的遗传多样性。
为了进一步阐明猕猴遗传多样性的生物学意义，研究人员随后以自闭症和发育迟缓的基因作为对象，在猕猴中研究了人类直系同源基因的突变。他们表示，对于人类而言，这些基因的新发有害突变被认为是显性的，并且具有很大的影响，但小鼠模型不足以概括人类神经行为特征的复杂性。
出乎意料的是，他们还在猕猴中鉴定出9个带有潜在有害突变的基因，而相应的人类基因是无法忍受突变的，这些新发突变与神经发育障碍有关。
Rogers表示，猕猴对于各类疾病的研究都非常重要，从传染病（包括COVID-19）到神经疾病、癌症和生殖医学。因此，高质量的参考基因组将有助于研究人员找到各种疾病的原因，并开发出治疗方法。
更重要的是，猕猴的遗传变异数据可以帮助研究人员发现天然存在的人类遗传病模型。Rogers表示，大多数的人类遗传病是由人群中以较低频率出现的突变引起的，尤其是隐性突变。这种突变在父母中是杂合的，但如果将两个突变拷贝传给孩子，则往往是有害的。
Rogers解释说，猕猴出现了大量的遗传变异，这对基因是有害的，但大多数的变异是隐性的。“当我们对猕猴随机采样时，我们发现群体中存在大量的突变，这些突变会导致人类遗传病，但它们的发生频率很低，因此我们也很少在猕猴中看到这些疾病，”他说。“通过鉴定携带突变的个体，你可以追踪它们的后代，或生成纯合个体，然后建立天然存在的人类遗传病模型。”
这种自发的疾病模型不需要任何生物工程技术即可创建，并且可以如实地概括遗传病。例如，Rogers指出，他和同事正在使用这种技术来研究导致先天性失明的视网膜变性表型，并建立了视锥细胞特发性突变的猕猴模型，这种突变会导致人类渐进性失明。
“我们正在猕猴身上研究和试验基因疗法和干细胞疗法，而不必自己构建疾病模型，”他说。“我们只是利用天然存在的模型。”
参考文献
Sequencediversityanalysesofanimprovedrhesusmacaquegenomeenhanceitsbiomedicalutility
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